癫痫发作的报警与预警_《癫痫杂志》

癫痫是常见的神经系统疾病，20%～30%为药物难治性发作，常为无明显诱因无预期的发作，可导致生活质量下降，严重外伤并增加癫痫猝死（Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）的风险。约半数的发作未被本人或家属发现：全面性发作为31%～100%，复杂部分性发作为48%～73%，单纯部分性发作为26%，入睡中发作86%及清醒时发作的32%未被发现。长期视频脑电图（Video electroencephalogram，VEEG）监测也有55.5%的发作未被发现，患者常低估其发作频率。如能及时发现甚至预知发作可以减少合并症，改善患者生活质量。过去20多年开展了很多发现或预测发作的算法或设备的研究，但多为小样本非前瞻性研究，甚至基于有创性脑电图（Electroencephalogram，EEG），因此不适于所有患者，也缺乏临床有效性的标准。有些患者在发作前期就有生理变化，其中最明显的是自主神经系统的变化。发作发放通过皮质、边缘系统和下丘脑介导影响自主神经系统，发作间发放也可导致自主神经平衡失调，其中杏仁核、扣带回、岛叶皮质、前额叶皮质通过丘脑、下丘脑及延髓导致副交感及交感系统调节心脏功能的失调，主要表现为心率变化及心率变异性（Heart rate variability，HRV）异常，这是目前研究最多，已用于临床的报警或预警。

1   癫痫发作报警和预警方法

任何方法及算法均应确定其敏感性、特异性、失败率/每小时、平均预测时间、接收器工作特点（Receiver operating characteristic，ROC）及ROC下面积（Area under curve，AUC）。应具有高敏感性（≥90%）低失败率（<0.2/日）。大多数患者及看护人接受100%的正确率及1次/周的失败率，医生可以接受90%正确率及2次/周或1次/月的失败率（视发作频率而定）。包括三方面：发作的预测（seizure-forecasting）、发作的预报（seizure-prediction）即预警及发现发作（seizure-detection）即报警。

1.1   发作的预测

过去10多年有很大进步。2005年成立第一个国际预测协作组，2009年前瞻性临床试验使用植入装置（Neuro vista device）预测敏感性达65%～100%。2014年改进了算法使仪器可以学习，理论上可以了解发作前大脑动态变化。其基础为个体的生理及激素变化的周期假说如睡眠周期、月经、生殖周期、糖皮质激素及褪黑素周期。发作有些触发因素如温度、应激、外环境变化、酒精、违禁药品、剥夺睡眠以及雌激素、孕酮及催乳素释放因子的变化。据报道33.3%～60%癫痫患者的发作有诱发因素。80%～90%的发作与生理节奏有关。

患者长期记录发作日记，包括发作的时间及危险因素，并测定多种生理信号，利用可配带的装置及移动APP算法，可能做出预测，但对皮质醇浓度和血氧浓度及节律性生理变化尚未深入研究。

如能预测对患者、医生、看护人、药理学家均有帮助，可以在高发作的可能时间给药，在低发作可能时间减药或停药，达到提高疗效和减少不良反应的效果。目前的一些算法的精确性和临床有效性尚有限，其前瞻性预测尚未确认，是今后进一步研究的课题。

1.2   发作的预报和报警

1.2.1   脑电图

各专家一致同意长程VEEG可用于发现发作，其平均重复敏感性92%，失败率0.117/h，主要有三种算法：自动发现发作系统（automatic seizure detection system）：可以定量的发现发作，在10-20系统21个电极敏感性为84%，8个额颞电极为79%，7个颞顶枕电极为68%。患者特异性算法（patient-specific algorithms）包括子波分析、自回归、非线性指数等，敏感性90%～100%，失败报警率（False alarm rate, FAR）0.02/h～0.0275/h。个别报告可在发作前51 s（中位值）发现发作。非患者特异性算法（non-patient-specific algorithms）有多种算法，敏感性73.2%，FAR 0.08/h～5.38/h，10～44 s（中位值）后发现发作。

基于长程VEEG监测必须长期在头皮上安置电极，报告发作均有数十秒延迟，因此临床应用价值有限。

1.2.2   心功能监测

包括心率（Heart rate，HR）、HRV、QRS形态变化（校正QT间隔）等。ECG的敏感性低仅70%，FAR达50.64/24h。增加噪声过滤技术可以减少失败率。HRV为非线性、不稳定的随机信号，用线性加非线性分析更为有利。但HRV易受运动、应激呼吸、睡眠周期的影响，使其区分发作类型及区分非癫痫性发作的能力受到影响。

多模态计算：如HR校正QT间隔，血氧饱和度及皮肤电活动（Electrical dermal activity，EDA），使限局发作及全面强直阵挛发作的敏感性达81%～94%，FAR 0.015/h；HR加速器（Acc）并改进计法在强直阵挛发作可使敏感性达97.1%。HRV改进算法达100%，特异性99.91%，发现潜伏期2.6s（Mutching Pursuit算法及Wigne-Ville Distribution算法）。

1.2.3   肌电图

表面肌电图用过度荷载指示器（accelermotors）或加速器（accelarometes）置于腕部。或将运动传感器置于褥垫下均不足以发现非惊厥发作。对惊厥发作敏感性94%～100%，FAR 0.67/24 h～2.53/24 h，发现潜伏期38～73 s（平均55 s）可用于报警。

1.2.4   皮肤电活动

多与其他监测项目合用，不足以发现非惊厥发作。

1.2.5   报警狗

Dalziel等调研63例癫痫患者，29例有宠物狗，其中9例的宠物狗对其发作有反应，3例可以报警。宠物狗经训练后可于数分钟前报警，但机制不明。

目前虽有众多项目及算法，较为成熟并已用于临床的是HR及HRV。

2   心率

心率变化可用于发现癫痫网络源于或扩布至中枢自主神经网络结构，其优点：① 高信噪比；② 记录容易；③ 心率分析复杂性低。但有很多因素影响心率变化如年龄、性别、发作类型、病因、致痫区侧别，这些因素对心率变化发现发作的影响程度尚不清楚。正常心率上线与年龄有关：>15岁，100次/min，6～11月龄为>169次/min。发作性心率过速（Ictal tachycardia，IT）的定义：>100次/min或>120次/min或与基础期比增加10次/min，可达150～210次/min。发作性心动过缓（Ictal bradycardia，IB）定义为RR间期>2.0 s，IB可达20～40次/min。发作性心脏停跳（Ictal arrhthmia，IA）的定义为RR间期>3.0 s。

癫痫患者发作间期心率在正常范围内癫痫IT的发生率为80%～100%，HR超过基础值50%即报警（敏感性92%，FAR1.88/h），不同的阈值有差异：超过基础值20%敏感性59.3%，FAR 7.2/h；超过60%分别为18.8%及0.5/h。IB发生率<5%，IA发生率为0.3%～0.4%。Rugg-Gunn等对19例癫痫患者植入环状检测器>22万患者小时，发现IB为36.7%（一般住院患者为5%），IA为16%（一般住院患者为0.3%～0.4%）。

为了评价发作性HR的动态变化可用非线性分析方法如李氏指数（Lyapunar exponent）或Lorenz测定，比较2个连续RR间期横向（SD1）纵向（SD2）标准差及SD1/SD2，此比例高表示交感神经张力增高。测定连续5个QRS，将R峰组成矩阵可以发现发作开始（全面性发作敏感性为86%，部分性发作为89.5%～100%）。

IT可发生于发作开始前10～35 s，在EEG发作开始前8～19 s；IB常始于发作开始后10～30 s并可发展为IA。颞叶内侧发作比颞叶外侧发作更常见IT，颞叶内侧发作98%IT早于发作开始，颞叶外发作为23%～75.9%。线性回归分析发现IT最常见于3种抗癫痫发作药物（Anti-seizure medications，ASMs）治疗失败者（P<0.001）及部分发作全面化（P=0.001）。

Toth等分析31例各类型癫痫患者病例发现，于发作开始后即刻心率增加，发作后5～6 h恢复至基础水平。Kosal等将60例18岁以下儿童分为三组：组一难治性癫痫，组二已控制发作，组三健康儿童，每组各20例，组一中10例，组二中5例QTc（QTc=QT/RR1/2）分散>50 ms。

Zijmans等在81例难治性全面性及部分性发作患者中发现，281次中93%发作前1min及发作后3min心率增加10次/min，发作的23%（患者的49%）IT先于临床及EEG发作。Schernthane等报道30例患者头皮EEG 92次发作，11例硬膜下电极35次发作，IT见于82.5%的发作，其中76.1%早于头皮EEG，45.7%早于有创EEG。Hirsch等发现13例患者78次发作于iEEG（颅内电极）发作开始后继之IT开始，平均潜伏期：发作为21.6s，患者为23.7 s。因此IT为发作的早期现象，早于头皮EEG及临床但不早于iEEG，可作为无创性标记物。

在癫痫发作前及发作开始时HR变化虽很明显，但受很多因素的影响作为发作预报尚待观察。

3   心率变异性

3.1   定义

HRV为连续心跳时间间隔（RR间期）的变化，反映自主神经交感系统和副交感系统功能的平衡，为自主神经对心脏调控的指标，是对心脏起博影响的镜子。HRV的变化早于癫痫发作开始及EEG发作开始前数秒至数分钟，因此可预测或发现发作。近25年来，研究发现癫痫患者有HRV的变化。正常HRV有赖于副交感和交感两者的平衡。HRV增加反映副交感神经系统活动增加，HRV减低为交感神经系统活动增加。

3.2   心率变异性的多样性

HRV有很多不同的度量，含义也各不相同。

3.2.1   时间领域的度量

① RR间隔的标准差（Standard deviation of all R-R，SDNN），反映在记录时内所有心动周期对变化的反应；② 5 min记录中全部RR间隔的平均标准差（Standard deviation of mean N-N intervals in 5-minute recording，SDANN）；③ 连续差别总和的平方根（Rood mean squares of successive differences，RMSSD），代表心率的短时间内变异；④ 5 min记录中全部RR间隔标准差的均值指数（Standard deviation of all R-R interval index，Index of SDNN）；⑤ 相邻RR间隔间的标准差（Standard deviation of differences between adjacent NN intervals，SDSD）；⑥ >50 ms连续RR间隔的差异（Nambers of pairs of adjacent NN intervals deffering by more than 50ms in the entire reording，NN50）；⑦ >50 ms连续RR间隔差的百分比（Percent of nambers of pairs of adjacent NN intervals deffering by more than 50ms in the entire reording，NN50%）；⑧ 三角指数（Triangle index），全部RR间隔的完整性及密度。

3.2.2   频率领域的度量

① 超低频的能量（Power in very low frequercy range，VLF），单位ms2，0.003～0.04 Hz，生理机制不明；② 低频能量（Power in low frequency range，LF），单位ms2，0.04～0.15 Hz，受副交感及交感神经两者的影响；③ 高频能量（Power in high frequency range，HF），单位ms2，0.15～0.4 Hz，反应副交感神经活动；④ LF/HF比值，代表交感及迷走神经间的平衡，LF/HF值下降代表交感神经张力下降；⑤ LFnu ［LF/（总功率-VLF）］×100；⑥ HFnu ［HF/（总功率-VLF）］×100；⑦ SD1，Poincare plot分析中垂直于线性的标准差，为短时变异；⑧ SD2，Poincare plot分析中沿线性的标准差，为长时间变异；⑨ SD1/SD2 代表交感与副交感两者的关系；⑩ 心脏交感指数（Cardia sympathetic index，CSI），用不同移动窗（30、50、100个RR间隔）以Lorenz plot计算发作时最大值比非发作时最大值。

3.3   癫痫患者心率变异性度量的最低方案

① 5 min清醒RMSSD；② 5 min睡眠RMSSD；③ 睡眠/清醒RMSSD比值；④ 在强直阵挛发作后至少8 h测定5 min；⑤ 在非强直阵挛发作、电发作后至少1 h测定5 min；⑥ 在估计下一次发作前1 h测定5 min。本方案的优点为可以在长程EEG监测时进行，可以简化分析方法。

3.4   癫痫发作与HRV

3.4.1   发作间期

自主神经功能正常。

3.4.2   发作前

Eggleston等在3例癫痫患者6次发作中发现，HRV谱分析均在发作前10 s至发作后24 s副交感受抑制。Behbahani等发现12例患者133次发作于发作前5 min HRV已出现LF/HF增加（与发作前240 min比P=0.03），SD1/SD2增加（与发作前240 min比P=0.0431）。Novak等报道7例成人TIE均在发作开始前30 s及发作开始时HF功率增高。HRV时间领域结合频率领域分析敏感性可达91%，并出现于发作前。HRV可以作为发作的预警。Jeppesen等报道一项多中心的100例病例发现，206次发作中，HRV敏感性93.1%，FAR 100/日，可以发现2/3的发作。失败原因：突然体力活动如坐起（n=26），情绪应激（n=8），如厕（n=7），从抽搐发作后状态醒来（n=3）。

3.4.3   发作时及发作后

Toth等发现31例各类型癫痫发作即刻HR增高，发作后5～6 h恢复至基础期；时间领域发作后下降可持续5～6 h；HF发作早期下降，LF发作后下降。

3.4.4   癫痫患者与健康人对比

Yildiz等对37例癫痫全面性发作研究时发现，32例健康对照组比HRV 4个时间领域（SDNN、SDANN、RMSSD、HRV三角指数）均降低，副交感张力（HFnu降低）明显下降，交感张力上升（LFnu及LF/HF增加）。Baysal-Kirac等报道47例难治性癫痫与75例健康对照比24hHRV中SDNN、SDNN指数、SDANN指数均降低（P<0.05）。Goit等发现65例未用药癫痫患者与匹配的65例对照组相比：时间领域RMSSD、PNN50明显降低，SDNN增高，频率领域HF、HFnu及LF降低，LFnu、LF/HF增高，SD1、SD2降低SD1/SD2增高。但Persson等发现22例未经治疗的癫痫患者与匹配对照组比HRV无差别。Persson等将60例18岁以下儿童分为三组：组1难治性癫痫、组2已控制发作、组3对照组，每组各20例。HRV时间领域：组1 PNN50低于组3（P<0.05）。组2、组3无差别；RMSSD和SDNN低于组3（P<0.05），组2、组3无差别；三角指数组1低于组3（P<0.05），组2、组3无差别。频率领域：LF组1比组3明显下降（P<0.05），HF组3明显高于组1（P<0.05），虽高于组2但无统计学差异。发作前标准化LF及LF/HF明显增加，表明交感占优势，其他参数无变化。

3.5   不同癫痫类型与HRV

3.5.1   临床下发作

临床下发作的定义“脑电图为发作波型，但无运动、感觉和意识的异常表现，患者意识清楚睡眠中无任何运动亦未清醒”。Brotherstone等报道11例患者（2例19次全面性发作及9例TLE 9次临床下发作）的临床下发作时用压力反射（baroreflex）测定迷走神经张力下降，HRV SDNN50下降。表明全面性临床下发作副交感活动增加RR周期变异性下降，TLE临床下发作副交感活动下降，RR周期变异性增加。

3.5.2   全面性癫痫

全面强直阵挛发作（Generalzed tonic clonic seizure，GTCS）在发作前8～13 s HR增加，及心脏副交感活动指数（Cardiac index of parasympathetic activity，CIPA）上升。

3.5.3   部分性发作

Mukherjee等报道部分性发作难治组（n=31）发作控制组（n=30），前者LF（P=0.07）及LFnu（P=0.048）明显高于后者。HF（P=0.013）明显低于后者，表明副交感活动下降，而交感活动无变化。但Sathyaprabha等报道难治性部分性发作患者与匹配对照组比交感及副交感活动均降低，应用HRV线性加非线性算法发现发作的敏感性96.4%，FAR 0.49/h。Jeppesen等报道6例颞叶癫痫（Temporal lobe epilepsy，TLE）均在发作开始前及开始时HF呈双峰值，均大于无发作时，表明发作开始前副交感活动受到抑制。Novak等报道发作前HF及LF均上升，HF在发作前30 s最高继之突然明显下降，LF最大值在发作开始时，有预警作用。Suorsa等报道18例难治性TLE平均随访（6.1±1.4）年]HRV的时间和频率领域均值低于发作控制组（n=18）。Harnod等报道25例额叶癫痫（Frontal lobe epilepsy，FLE）发作间HF低。发作时HF增高，交感活动增加。

3.5.4   癫痫综合征

① Dravet综合征：HRV下降，副交感受抑制；② Lennox-Gastaut综合征：HRV显著下降；③ 热水性癫痫：LF、LF/HF增加，RMSSD下降。

3.5.5   婴儿癫痫

HRV发现发作的敏感性85.7%，特异性84.6%。为交感活动占优势。

3.5.6   与精神性发作鉴别

癫痫发作自主神经变化明显大于精神性发作，发作间期两者无差别。

3.6   癫痫外科与心率变异性

3.6.1   外科手术治疗

Persson等报道11例外科治疗预后好与10例预后不好者比较，后者SDNN、VLF、LF及总功率明显低于前者。HRV可用于预测外科治疗的预后。

3.6.2   迷走神经电刺激

HRV可预测迷走神经刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）的适应证，线性HRV表明副交感调控损害较少或迷走神经张力较低者VNS可能有效。

3.7   癫痫猝死与心率变异性

SUDEP发生率：成人1.2/1 000/年（范围0,64～2.32），儿童0.22/1 000/年（范围0.16～0.31），总人口0.5/1 000/年（范围0.31～1.08），在准备外科治疗者中为1/100/年。HRV下降SUDEP风险增加。Eppinger等报道9例癫痫患者HRV显著低于一般癫痫患者及对照组，随访中均出现SUDEP，认为HRV为SUDEP风险的标志物。

4   小结与展望

癫痫患者的发作难以预测，如能预警和预报可以减少外伤和SUDEP并提高生活质量。近十多年来受到广泛关注，有很多研究且设计了多种设备，其中最有前途的是心率变化尤其是HRV，可作为发作的标志物，也很可能作为发作的预警和报警的根据。但尚待深入研究，希望HRV的研究向临床实践跨越，应开展多中心、大样本前瞻性研究。