儿童癫痫发病危险因素的Meta分析_《癫痫杂志》

癫痫是世界范围内的一个重大健康问题，也是最常见的神经系统疾病之一，其中活动性癫痫的患病率在发展中国家明显高于发达国家，尤其是在农村地区。癫痫发作的病因，如代谢、畸形与遗传疾病，对疾病预后有很大影响，明确癫痫危险因素对了解癫痫发病机制和治疗癫痫有重要意义，不仅在结局预测方面，而且在预防策略制定中也很重要。癫痫在儿童期很常见，其病因也多种多样。癫痫终生累积发病率为3%，癫痫的发病年龄有两个高峰，分别在儿童期和老年期。儿童癫痫的病因与成年后的癫痫的发病病因不同。目前遗传因素对癫痫病因的影响现已得到广泛认可。在儿童中，家族史、围产期损伤、发育缺陷、遗传因素、退行性中枢神经系统或其他畸形和围产期事件（即窒息和中枢神经系统出血）通常都被认定为癫痫的可能病因。通过查阅文献，目前尚无关于儿童癫痫发病危险因素Meta分析的相关文献报道，因此本文通过对近年来国内外发表的关于儿童癫痫危险因素的病例对照研究进行Meta分析，综合判断儿童癫痫发病的危险因素。

1   资料与方法

1.1   纳入标准

1.1.1   研究设计

相关研究应为病例对照研究，通过暴露因素进行分组，分为正常对照组和病例组的现状和回顾性研究。暴露的条件需基本相同。语种包含中、英语。

1.1.2   研究对象

具有明确临床或实验室诊断的儿童癫痫患者，性别、种族、国家不限，病例数目不限，年龄≤18岁。

1.1.3   结局指标

原始研究有明确的危险因素OR值和95%可信区间（95%CI），或数据通过相关公式能够得出其OR值和95%CI。

1.2   排除标准

根据NOS量表对纳入文献进行质量评价，对文献质量差，数据不完整或不全面的文章予以剔除；排除对照组具有相关病史的研究。

1.3   文献检索

通过建立检索策略在PubMed、Embase、VIP、CNKI、Web of science、Cohrane、CBM上搜索建库至今的有关儿童癫痫发病危险因素的相关研究，并对相关参考文献进行检索。中文主题词为：儿童 、幼儿 小儿、癫痫、羊癫疯，羊角风，羊癫疯和癫痫发作，羊痫风，短暂脑功能失调综合征，羊癫风、危险因素、影响因素、病因 相关因素、病例对照研究；英文主题词为：Children、Epilepsy、Epilepsies、Seizure Disorder、Seizure Disorders、Awakening Epilepsy、Epilepsy Awakening、Epilepsy Cryptogenic、Cryptogenic Epilepsies、Cryptogenic Epilepsy、Epilepsies Cryptogenic、Risk factors、Factor Risk、Case-Control Study、Studies Case-Control、Study Case-Control、Case-Comparison Studies、Case Comparison Studies、Case-Comparison Study、Studies Case-Comparison、Study Case-Comparison、Studies Case Control、Study Case Control。两名评议员对文献根据纳入标准进行筛选，遇到有分歧的文章由第三名成员协商判断。检索流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果Figure1. Literature screening process and results

1.4   纳入研究的方法学质量评价

根据NOS量表对纳入的文献进行方法质量评价，根据相关指标给予判断，符合一项给予一颗星，满分9颗星。

1.5   统计分析

通过RevMan5.3软件进行统计分析，对收集的相同指标的数据进行异质性检验以及OR值和95%CI的合并，当异质性检验I2<50%时，采用固定效应模型进行分析，当异质性检验I2≥  50%时，改用随机效应进行统计分析，并采用敏感性分析判断结果稳定性。当纳入文献数>7时，采用漏斗图分析潜在的发表偏倚。以P值<0.05为差异具有统计学意义。

2   结果

2.1   文献检索结果和纳入研究的基本特征

共检出相关文献2 125篇，根据纳入排除标准，最终纳入9篇文献。英文7篇，中文2篇，研究对象共计3 792例，其中对照组1 922例，病例组1 870例。所有纳入文献均为病例对照研究，研究人群均为0～18岁儿童，纳入研究人群基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征Table1. Basic characteristics of included studies

2.2   纳入研究的方法学质量评价

所有纳入文献采用NOS量表进行星级评分，其中2 篇文献评分为8 颗星， 4篇文献评分为7颗星，3篇文献评分为6颗星（表2）。

表2 纳入研究的方法学质量评价Table2. Methodological quality assessment of included studies

2.3   主要危险因素的Meta分析

根据纳入文献中数据完整性和报道的危险因素种类，我们选择了不良围产期、癫痫家族史、高热惊厥（Febrile seizure，FS）、中枢神经系统感染4项指标进行Meta分析。

2.3.1   不良围产期与儿童癫痫的关系

共有5篇文献纳入相关研究，Meta分析结果表明5篇文献之间存在较强异质性，I2=74%（>50%），通过敏感性分析发现，去掉兰州军区协作组[26]的研究之后，其他各项研究之间异质性消失。可以使用固定效应进行Meta分析，得到［OR=3.46，95%CI（2.51，4.79）］，P<0.00001，表明具有不良围产期的儿童发生癫痫的几率是正常对照组的3.46倍（图2）。

图2 不良围产期与儿童癫痫关系的Meta分析Figure2. Meta-analysis of the relationship between adverse perinatal period and children's epilepsy

2.3.2   癫痫家族史与儿童癫痫的关系

共有8篇文献纳入相关研究，8篇文献之间无异质性，I2=39%（<50%），使用固定效应进行Meta分析，得到［OR=4.77，95% CI（3.83，5.95）］，P<0.00001，表明具有癫痫家族史的儿童发生癫痫的几率是正常对照组的4.77倍（图3）。以参考文献的LN（OR）值为横坐标，以seLN（OR）值为纵坐标绘癫痫家族史与儿童癫痫关系的漏斗图（图4）。结果显示，癫痫家族史的漏斗图基本对称，Egger’s、Begg’s 检验结果分别为：P=0.308、P=0.286，提示无发表性偏倚。

图3 癫痫家族史与儿童癫痫关系的Meta分析Figure3. Meta-analysis of the relationship between family history of epilepsy and epilepsy in children

图4 癫痫家族史发表偏倚分析Figure4. Analysis of publication bias in family history of epilepsy

2.3.3   高热惊厥与儿童癫痫的关系

共有5篇文献纳入相关研究，5篇文献之间无异质性，I2=45%（<50%），使用固定效应进行Meta分析，得到［OR=7.81，95%CI（5.64，10.80）］，P<0.00001，表明具有癫痫家族史的儿童发生癫痫的几率是正常对照组的7.81倍（图5）。

图5 高热惊厥与儿童癫痫关系的Meta分析Figure5. Meta-analysis of the relationship between febrile seizures and epilepsy in children

2.3.4   中枢神经系统感染与儿童癫痫的关系

共有4篇文献纳入相关研究，Meta分析结果表明4篇文献之间存在较强异质性，I2=64%（>50%），通过敏感性分析发现，去掉任何一篇研究都不能降低其他研究之间的异质性，使用随机效应进行Meta分析，得到［OR=3.00，95%CI（1.44，6.26）］，P<0.05，表明具有中枢神经系统感染的儿童发生癫痫的几率是正常对照组的3.00倍（图6）。

图6 中枢神经系统感染与儿童癫痫关系的Meta分析Figure6. Meta-analysis of the relationship between central nervous system infection and epilepsy in children

3   讨论

儿童癫痫，又名Rolando（罗兰多）癫痫，其中良性部分性癫痫最常见，具有明显的家族遗传性，表现为短暂、单纯部分面部偏侧运动发作难治性癫痫综合征。本病儿童期发作时，具有高度的临床、遗传异质性和年龄依赖性。频繁的癫痫发作和（或）癫痫样放电造成神经系统进行性损伤。婴儿痉挛症、早期肌阵挛癫痫脑病、婴儿游走性部分性癫痫、Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征及Doose综合征等皆是明确的癫痫综合征，其中尚未分型的儿童非特异性脑病也包含其中。临床中，儿童癫痫属于一种高发疾病，对其生活质量和健康发育都有重要影响，若未采取正确治疗措施，不仅是对大脑造成一定的损伤，也会影响未来的成长。因此，有必要明确儿童癫痫发病的高危影响因素，从而降低儿童癫痫的发生。

本Meta分析结果表明，不良围产期与儿童癫痫发病密切相关。围产期是指孕期28周到产后28天期间的重要时期，未发育成熟的胎儿大脑暴露在感染、炎症的环境中，增加了婴儿出生时大脑损伤的几率，这比出生后遭遇缺氧、缺血所致脑损伤有时候更严重。神经系统不良发育不仅会引起癫痫，还会引起认知障碍、脑瘫、精神分裂症等疾病风险的增加。因此，加强产检意识以及产后护理，能够降低孩子出生后癫痫发生的概率。癫痫家族史与癫痫发作的关系已得到广大学者们的共识，儿童癫痫的发生与家族癫痫史同样密切相关，本研究通过高质量的8篇文献有关癫痫发病危险因素的OR值及95%CI进行分析研究发现，具有家族癫痫史的儿童是无癫痫家族史儿童发生癫痫的概率为4.77倍，这与和国外很多相关研究也是一致的。此外在家族遗传风险方面，近亲结婚在一级、二级、三级及其他亲属之间的发生概率也是不尽相同。因此，癫痫高发人群家族，更要加强防范癫痫发作的意识，优生优育，降低儿童癫痫发生的概率。FS在儿童癫痫发作中也是重要的危险因素，本研究结果表明FS增加了发生儿童癫痫的风险。FS是以儿童高热引起的惊厥为主要临床表现，高发年龄在3月龄～5岁期间。多数患儿经过积极治疗预后良好，但婴幼儿尚处于神经系统发育不够成熟时期，对于外界伤害刺激会比成年人更敏感，当热性惊厥持续发作或造成神经元的损伤，发生继发癫痫的概率增加。因此，对于发生FS的患儿，积极尽早找到病因，并进行规范治疗，能够降低惊厥引起的癫痫发生。中枢神经系统感染包括病毒性、真菌性、细菌性、寄生虫性等，如治疗不及时可能导致癫痫发生。神经系统感染后发生癫痫与否与感染部位、病因、病变性质、临床表现等密切相关。儿童是中枢神经系统感染的高发人群，其次是老年人群。本研究结果表明具有中枢神经系统感染的儿童是无感染的儿童癫痫发病率的3.00倍。有研究报道，无菌性脑膜炎病史并没有增加癫痫的风险，而脑膜炎的风险增加了癫痫发生的5倍，脑炎增加了16倍。正确识别不同病原体与中枢神经系统感染的临床特点与癫痫发病的关系，有助于对癫痫发作做出合理的判断和诊疗。

本Meta分析是基于儿童癫痫发病危险因素的病例对照研究的二次研究，大多数研究来自于发展中国家，体现了癫痫发病的局域性。本研究的9篇文献中，每篇文献都进行了多种儿童癫痫发病危险因素相关研究，我们根据综合判断，选取了具有典型代表的四个研究危险因子进行了深入探讨。此外还有一些其他相关危险因素相关研究数据尚不够充分，如神经系统发育异常、发育迟缓等，今后我们会继续跟踪相关研究报道，进一步完善儿童癫痫发病危险因素的Meta分析和研究。